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ARTICULO ORIGINAL
Seguridad del tratamiento con Surfacen® en recién nacidos pretérminos con síndrome de dificultad respiratoria
Safety of the treatment with Surfacen® in preterm newborns with syndrome of respiratory difficulty
Andrés
Armando Morilla Guzmán1
https://orcid.org/ 0000-0002-4796-1752
Elaine
Díaz Casañas2
https://orcid.org/0000-0002-0145-5803
Yisel Ávila Albuerne3
Yinet Barrese Pérez3
https://orcid.org/0000-0001-9419-3621
Octavio Fernández Limia2
Rolando Uranga Piña3
1Hospital
Materno Infantil "Dr. Ángel Arturo Aballí". Arroyo Naranjo. La Habana,
Cuba.
2Centro
Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA). La Habana, Cuba.
3Centro
Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC). La Habana, Cuba.
RESUMEN
Introducción:
Varias han sido las publicaciones sobre Surfacen®, pero ninguna ha
comparado la seguridad del producto entre su uso temprano y tardío.
Objetivo:
Comprobar las características de los eventos adversos en ambas formas de
administración del producto.
Métodos:
Se realizó un estudio analítico observacional, no controlado, multicentro
nacional, desde 2007 al 2013. La muestra fue de 484 recién nacidos en los
que se comprobaron los eventos adversos ocurridos por Surfacen® administrado
de manera temprana y tardía. Las variables estudiadas fueron de caracterización
general y de caracterización de los eventos adversos.
Resultados:
El grupo al que se le administró el surfactante de manera tardía tuvo
mayor incidencia de eventos adversos que los tratados de manera temprana (277
vs 268). El porcentaje de pacientes con estos eventos fue mayor en los
tratados de manera tardía (63,7 vs 41,3 %). El rescate tardío
tuvo 2,5 veces más riesgo de presentar la hemorragia peri- e intraventricular
(10,4 vs 4,0 %), mayor riesgo de presentar las diferentes formas de bloqueo
aéreo, tres veces más riesgo de displasia broncopulmonar (8,8 vs
2,6 %) y 6 veces más riesgo de presentar desaturación de oxígeno,
que el rescate temprano.
Conclusiones:
El tratamiento con Surfacen®, tanto en su forma de rescate temprano como
tardío presenta los mismos eventos adversos que otros surfactantes utilizados
y el tratamiento de rescate temprano tiene menos riesgo de presentar eventos
adversos como hemorragia intraventricular, bloqueo aéreo, displasia broncopulmonar
y desaturación de oxígeno, por lo que su administración es segura.
ABSTRACT
Introduction:
There have been several publications on SURFACEN®, but none has compared
the safety of this product in the early and late uses of it.
Objective:
To check the characteristics of adverse events in both ways of administering
the product.
Methods:
It was carried out an analytic, observational, non- controlled, national multicentric
study from 2007 to 2013. The sample consisted of 484 newborns in whom were checked
the adverse events occurred in the early and late ways by administered SURFACEN®.
The studied variables were of general characterization and of characterization
of the adverse events.
Results:
The group to which the surfactant was administered in a late way had more incidences
of adverse events than the ones treated earlier (277 vs 268). The percentage
of patients with these events was higher in the ones treated in a late way (63.7
vs 41.3 %). The late rescue had 2.5 times more risk of presenting peri- and
intra-ventricular hemorrhage (10.4 vs 4.0 %), higher risk of presenting the
different forms of air block, three times more risk of bronchopulmonary dysplasia
(8.8 vs 2.6 %), and six times more risk of presenting oxygen desaturation.
Conclusions:
As much in the way of early rescue as in the late one, the treatment with SURFACEN®
presents the same adverse events that other used surfactants; and the early
rescue's treatment has less risk of presenting adverse events or intraventricular
hemorrhage, air block, bronchopulmonary dysplasia and oxygen desaturation, that
is why its administration is safe.
INTRODUCCIÓN
El primer antecedente relacionado con la vigilancia de los medicamentos, fue en junio de 1848, en Inglaterra, donde ocurrió una muerte debida a la administración de cloroformo, a raíz de lo cual se estableció un reporte de las muertes asociadas a los anestésicos.1
Pero los dos eventos principales que marcaron la necesidad de que los sistemas sanitarios contaran con métodos para detectar y evitar reacciones adversas a los medicamentos, fueron las más de 100 muertes ocasionadas en la década del treinta en Estados Unidos por el uso de jarabe de sulfonamidas que contenía como disolvente dietilenglicol y la epidemia de focomelia asociada a la talidomida en 1961.2
Uno de los productos mejor evaluados y sobre el cual se han publicado más investigaciones en la etapa neonatal es el surfactante exógeno,3 el cual constituye, con la asistencia respiratoria mecánica, los pilares del tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria (SDR) del recién nacido pretérmino, con el que se ha logrado, junto a otras intervenciones, disminuir las complicaciones y la mortalidad por esta causa.4
Sung,5 como citó 10 años después, refiere que fue Fujiwara, quien después de varias investigaciones sobre la sustancia tensoactiva, marcó el inicio de la era surfactante con la publicación de la administración de esta sustancia a recién nacidos prematuros en el año 1980.
En Cuba, se logró producir un surfactante exógeno natural de origen porcino en el Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA), denominado Surfacen®, con el cual, después de concluir los estudios de caracterización bioquímica, evaluación químico-física, pruebas de efectividad biológica y pruebas toxicológicas, se realizó un estudio clínico piloto con resultados satisfactorios,6 por lo que se decidió realizar un ensayo clínico fase III cuyos resultados demostraron la eficacia del producto.7
Dos estudios realizados en otros países con este producto mostraron también resultados satisfactorios, uno de ellos en Chile 8 y otro en México con un diseño metodológico más favorecido, aleatorizado y controlado con Survanta.9
Varias han sido las publicaciones sobre Surfacen®, pero ninguna ha comparado la seguridad del producto entre su uso temprano y tardío, por lo que se decidió realizar esta investigación para determinar las características de los eventos adversos (EA) en ambas formas de administración del producto.
MÉTODOS
Se realizó un estudio analítico, longitudinal, observacional, no controlado, multicentro nacional, durante dos periodos. En el primer periodo en el que se involucraron 17 hospitales de diferentes provincias del país, desde el año 2007 al 2009 y en el que se utilizó el surfactante como rescate tardío y un segundo periodo desde el año 2009 al 2013 en el que se involucraron 18 centros asistenciales en el que se utilizó este producto como rescate temprano.
En total se evaluaron 1 840 pacientes que constituyeron el universo de estudio. Se incluyeron en el estudio a todos los recién nacidos con diagnóstico presuntivo de síndrome de distres respiratorio (SDR) por criterios clínicos o radiológicos, que tuvieran menos de 37 semanas, ventilados mecánicamente a través de tubo endotraqueal y que requirieran una fracción inspirada de oxígeno (FiO 2) mayor de 0,4. La muestra, formada por todos los incluidos, quedó constituida por 484 recién nacidos; a 259 se les administró el producto como rescate tardío y a 225 como rescate temprano. En todos se comprobaron los EA ocurridos por la administración de Surfacen®.
Se excluyeron a los recién nacidos con malformaciones congénitas graves incompatibles con la vida, asfixia perinatal, síndrome de aspiración meconial, bloqueo aéreo antes de la administración del surfactante, poliglobulia, hemorragia pulmonar, retraso del crecimiento intrauterino e isoinmunizaciones con criterio de exsanguinotransfusión. Tuvieron criterio de salida del estudio aquellos que fueron trasladados a otra institución.
Las variables estudiadas fueron de caracterización general que incluyeron la edad gestacional, peso, sexo, evaluación de Apgar, tipo de parto y uso de esteroides prenatales y como variables de caracterización de los EA se evaluó el tipo, la frecuencia, severidad y relación causal.
El monitoreo, manejo y análisis estadístico de los datos se realizó en el Centro Nacional para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología (CDF) y en el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC). Para el procesamiento estadístico se recogió la información en cuadernos de recogida de datos de cada sitio clínico de investigación, con los que se conformó la base de datos. Se calcularon las frecuencias absolutas y relativas, las medias, la chi-cuadrada y riesgo relativo (RR), para todo lo cual se utilizó el sistema automatizado de cómputo SAS para Windows, versión 9.1.3.
En cada caso incluido se solicitó el consentimiento informado a la madre o al padre en el momento del nacimiento y fue aprobado por los comités de ética de cada sitio clínico.
RESULTADOS
En la tabla 1 se observa que el grupo al que se les administró el surfactante de manera tardía tuvo mayor incidencia de EA que los tratados de manera temprana (277 vs 268), los cuales ocurrieron más de uno en algunos pacientes y que el porcentaje de pacientes con estos eventos fue mayor en los tratados de manera tardía (63,7 vs 41,3 %).
En la tabla 2 se observó que el rescate tardío tuvo menor riesgo de presentar cianosis como evento adverso (6,5 vs 17,3 %) y a su vez unas 2,5 veces más riesgo de presentar HPIV (10,4 vs 4,0 %), mayor riesgo de presentar las diferentes formas de bloqueo aéreo y 6 veces más riesgo de presentar desaturación de oxígeno, al administrar el surfactante exógeno.
En la tabla 3 según la severidad de los EA, se halló en el grupo tratado como rescate tardío, una mayor incidencia de eventos ligeros (18,8 vs 28,7 %) y una incidencia mayor de eventos moderados (43,3 vs 34,7 %). Según causalidad predominaron en este grupo los EA muy probables (63,6 vs 6,34 %), los probables (22,7 vs 3,36 %) y los posibles (13,7 vs 5, 22 %).
DISCUSIÓN
En la tabla 1 se aprecia que la edad gestacional y el peso al nacer fueron similares en ambos grupos, pero discretamente menor en los que se trataron de manera temprana, lo cual puede ser una desventaja para este grupo, pues se conoce que la evolución de esta entidad es inversamente proporcional a la edad gestacional.10 En otros estudios realizados en Cuba con esta sustancia tensoactiva,7,10 se observa una muestra con peso al nacer y edad gestacional similar.
La edad promedio de administración de surfactante en el grupo tratado como rescate tardío ocurrió después de las 2 h de vida y en el grupo tratado como rescate temprano antes de las 2 h de vida, como se define en la literatura.11
La frecuencia de eventos adversos fue mayor en los tratados como rescate tardío y afectó a mayor número de pacientes, resultados similares a los que publica Polin.4 Moreno 7refiere que no halló ninguna reacción en los pacientes tratados con Surfacen® y Morales Vignón12 registra mayor número de pacientes con eventos adversos que los comunicados en este estudio.
No hubo diferencias en ambos grupos en cuanto a la evaluación de Apgar, teniendo en cuenta además que entre los criterios de exclusión estuvo la asfixia perinatal, otros estudios con este producto, como los de Acosta10 y Moreno,7 no excluyeron a los recién nacidos con esta condición, pero se conoce que la evaluación de Apgar bajo, puede ser una causa de fallo en la respuesta al surfactante exógeno.13
No se hallaron diferencias en cuanto al sexo en ambos grupos estudiados y predominó el sexo masculino, al igual que el nacimiento por cesáreas como se describe en otros estudios que proponen a ambas variables como factores predisponentes del distrés respiratorio del pretérmino.7,14,15
No hubo diferencias en el uso de esteroides entre ambos grupos y aunque predominó su utilización en ambos grupos, fue baja si se compara con otras investigaciones,10,16 lo que es esperado por tratarse de pacientes con dificultad respiratoria por déficit de surfactante, pues se conoce el efecto protector de los esteroides en la incidencia de esta entidad.17
En la tabla 2 se pudo observar que el evento adverso más frecuente fue el conducto arterioso permeable de manera similar en ambos grupos evaluados, Moreno7 halla una incidencia mayor incluso en el grupo no tratado y Brix18 notifica resultados superiores. Este evento adverso, cuando es hemodinámicamente significativo, se asocia a empeoramiento respiratorio y dependencia del equipo de ventilación mecánica, ECN, HPIV y hemorragia pulmonar.19
El rescate tardío tuvo mayor riesgo de HPIV, Moreno 7 encuentra resultados mayores, incluso en el grupo control que no utilizó surfactante. Los resultados de la administración temprana fueron en este trabajo similares a los encontrados por Acosta, no así los de la administración tardía,10 lo que puede estar relacionado con el manejo integral de los recién nacidos. En los estudios con otros surfactantes exógenos, Wallace20 muestra resultados menores a los aquí hallados, mientras que otros como Villasís,21 publica índices más elevados.
En ambos grupos estudiados hubo menor incidencia de neumotórax que en los estudios de Moreno7 y de Acosta.10 Lo anterior pudiera deberse a la utilización de nuevos protocolos de actuación en el manejo ventilatorio. Con la administración tardía se observó mayor riesgo de presentar bloqueo aéreo, lo que ha sido demostrado también con otros surfactantes,5,13 por lo que los autores de esta investigación consideran que la administración temprana de Surfacen® contribuye a disminuir esta complicación como se ha demostrado en una revisión sistemática reciente.22
La hemorragia pulmonar se comportó de manera similar en ambos grupos y fue menor a lo notificado por Moreno,7 Acosta 10 y Sung.5Algunos autores plantean que paradójicamente, el surfactante exógeno puede utilizarse como tratamiento de la hemorragia pulmonar, sin embargo, esto no fue demostrado en un metaanálisis realizado.23 El mecanismo fisiopatológico de la aparición de hemorragia pulmonar en el transcurso de la administración de surfactante exógeno se desconoce24 y está considerado como uno de los eventos adversos de la administración de este producto, Kribs 25 haya una incidencia de hemorragia pulmonar en 4,8 % de los recién nacidos a los que se les aplicó este producto de manera no invasiva y en 5,8 % a los que se les administró de manera convencional, superiores ambos resultados a los de este estudio, Bahadue,22 al igual que en esta publicación, no halla diferencias entre la administración de surfactante de manera temprana y la tardía relacionado con la presencia de hemorragia pulmonar.
Esta descrita la desaturación relacionada con la obstrucción transitoria del tubo endotraqueal durante su instilación, las investigaciones que han comparado diferentes métodos para la administración de surfactante como catéter insertado dentro del tubo endotraqueal, entrada lateral del tubo endotraqueal y la administración directa a través del tubo endotraqueal en bolo, no han encontrado diferencias entre ellos en cuanto a este EA.11,13 No existen otros estudios con Surfacen® que describan este efecto adverso para compararlo. Olivier26 encuentra mayor incidencia de desaturación durante la administración de surfactante que lo mostrado en este estudio.
La cianosis se presentó entre los eventos adversos más frecuentes en el tratamiento con rescate temprano, pero según la causalidad, no estuvo relacionada con la administración del producto como se describe en la literatura,11,27 y se consideró que este EA pudiera estar relacionado con otras causas, Polín4 menciona que durante la administración de surfactante se puede presentar obstrucción transitoria de la vía aérea, desaturación de oxígeno y bradicardia, que pudieran ser causas de cianosis pero que también forman parte de los signos clínicos del SDR del pretérmino.
En la tabla 3 se observó que hubo un predominio de los EA moderados y severos con la administración tardía y los ligeros predominaron en el tratamiento de rescate temprano y según causalidad predominaron los no relacionados en el grupo que se trató de manera temprana. No existen otros estudios que muestren estas variables con el uso de este surfactante exógeno en recién nacidos para poder compararlos, pero teniendo en cuenta los resultados presentados, los autores consideran que el Surfacen® es seguro, pues la incidencia de los eventos adversos hallados es similar a los descritos por otros autores y en algunos casos menor.25,28
Al finalizar esta investigación pudimos concluir que el tratamiento con Surfacen®, tanto en su forma de rescate temprano como tardío presenta los mismos eventos adversos que otros surfactantes utilizados y que el tratamiento de rescate temprano tiene menos riesgo de presentar eventos adversos como hemorragia intraventricular, bloqueo aéreo, displasia broncopulmonar y desaturación de oxígeno, por lo que su administración es segura.
Los autores recomiendan, siempre que sea posible, utilizar el Surfacen® de manera temprana en el síndrome de dificultad respiratoria por deficiencia de surfactante.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses real, potencial o potencialmente percibido que pueda resultar en un sesgo en la publicación de este trabajo.
Agradecimientos
Los autores agradecen la colaboración de los investigadores de los diferentes sitios clínicos que participaron en la investigación:
Dra. Yagmaris Yaudis, Dra. Maricel Armas, Dr. Asdrúbal Martínez, Dra. Idania Peña, Dra. Rafaela Espinosa, Dra. María C. Estévez, Dr. Fidel E. Torres, Dra. María A. Sotolongo, Dra. Ingrid Estévez, Dr. Heriberto Murray, Dr. Fernando Fernández, Dra. Midalis Martínez, Dra. Arline Regalado, Dra. Esther Cano, Dra. Nancy Toledo, Dra. Teresita Fong Jui, Dra. María J. Villalta, Dra. Ivón Sánchez, Dra. Odalis Céspedes, Dra. María C. Roca, Dra. Yamile Barrios, Dra. Caridad López, Dra. Yanet García Fernández
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Declaración de responsabilidad autoral
Andrés Armando Morilla Guzmán: diseño de la investigación, recolección de los datos, análisis de los resultados y redacción del artículo en su versión final.
Elaine Díaz Casañas: diseño de la investigación, análisis de los resultados y redacción del artículo. Aprobación de la versión final del artículo.
Yisel Ávila Albuerne: diseño de la investigación, recolección de los datos y análisis de los resultados. Aprobación de la versión final del artículo.
Yinet Barrese Pérez: diseño de la investigación, recolección de los datos y análisis de los resultados. Aprobación de la versión final del artículo.
Octavio Fernández Limia: diseño de la investigación, análisis de los resultados y revisión crítica del artículo. Aprobación de la versión final del artículo.
Rolando Uranga Piña: diseño de la investigación, procesamiento estadístico de los datos y análisis de los resultados. Aprobación de la versión final del artículo.
Recibido: 02/11/2018
Aprobado:
23/12/2018
Andrés Armando Morilla Guzmán. Hospital Materno Infantil "Dr. Ángel Arturo Aballí". Arroyo Naranjo. La Habana, Cuba. Correo electrónico: andres.morilla@infomed.sld.cu
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